Uszkodzenia wątroby spowodowane alendronianem

Alendronian jest wskazany w leczeniu kobiet po menopauzie z osteoporozą i pacjentów z osteoporozą wywołaną przez glukokortykoidy.1 Zgłaszamy dysfunkcję wątroby wywołaną przez alendronian u kobiet po menopauzie, którym podano lek osteoporozę.
71-letnia kobieta została skierowana do naszej kliniki w celu oceny osteoporozy. Przypuszcza się, że cztery lata wcześniej miała pierwotną marskość żółciową, otrzymywała kwas ursodeoksycholowy (ursodiol) i miała prawidłową czynność wątroby. Diagnoza pierwotnej żółciowej marskości wątroby była oparta na wysokich stężeniach fosfatazy alkalicznej w surowicy i przeciwciałach antymitochondrialnych, ale nie wykonano biopsji wątroby.
Tabela 1. Tabela 1. Wyniki testów działania wątroby przed, podczas i po leczeniu Alendronianem. Trzy lata później, po ocenie w naszej klinice, pacjent miał ból pleców i ciężką osteoporozę, ze złamaniami w L4 i L5. Gęstość mineralna kości kręgosłupa lędźwiowego była niska (T score, -4,21). Wynik T wyniósł -4,66 rok później, kiedy to była leczona alendronianem (10 mg na dzień). Dwa miesiące później rutynowe badania biochemiczne ujawniły wysokie stężenia enzymów wątrobowych w surowicy (Tabela 1). Alendronian został wycofany, ale nie ursodiol, a stężenia enzymów wątrobowych w surowicy powoli powróciły do normalnego zakresu.
Testy serologiczne dla wirusów zapalenia wątroby typu A, B i C, wirusa Epsteina-Barr i wirusa cytomegalii były negatywne. Biopsja wątrobowa wykazała zapalenie zrazikowe, zmiany tłuszczowe i infiltrację portalu przez limfocyty, granulocyty i eozynofile. Niektóre hepatocyty miały zmiany martwiczo-zapalne, z fragmentaryczną martwicą. Barwienie barwnikiem Massona nie wykazało włóknienia. Nie stwierdzono oznak pierwotnej marskości żółciowej.
Główne działania niepożądane alendronianu to zapalenie żołądka i przełyku, 2 ale zgłaszano również niewydolność nerek, uszkodzenie oczu, reakcje skórne i hipokalcemię. Przypadek zapalenia wątroby, który rozwinął się po leczeniu alendronianem, został niedawno zgłoszony u 77-letniej kobiety.3
Mechanizm, dzięki któremu alendronian może powodować uszkodzenie wątroby, nie jest znany. Ponowna aktywacja pierwotnej marskości żółciowej mogła spowodować wysokie stężenie enzymów wątrobowych w surowicy u naszego pacjenta, ale nie było dowodów na jej reaktywację. Inną możliwością jest to, że alendronian, podobnie jak inne aminobisfosfoniany, hamuje syntezę cholesterolu w wątrobie 4, co może zmienić czynność wątroby, ponieważ ta droga jest niezbędna w dojrzewaniu białek G związanych z Ras.5
Bez względu na mechanizm, lekarze leczący pacjentów z bisfosfonianem powinni być wyczuleni na możliwość zaburzeń czynności wątroby podczas leczenia.
Aaron Halabe, MD
Beatriz Mercer Lifschitz, MD
Joseph Azuri, MD
Edith Wolfson Medical Center, 58100 Holon, Izrael
5 Referencje1. Saag KJ, Emkey R, Schnitzer TJ, i in. Alendronian do zapobiegania i leczenia osteoporozy wywołanej przez glukokortykoidy. N Engl J Med 1998; 337: 292-299
Full Text Web of ScienceGoogle Scholar
2. Graham DY, Malaty HM. Alendronate wrzody żołądka. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13: 515-519
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
3 Lieverse RJ. Wirusowe zapalenie wątroby po alendronian. Neth J Med 1998; 53: 271-272
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. van Beek E, Pieterman E, Cohen L, Lowik C, Papapoulos S. Synteza pirofosforanu farnezylu jest molekularnym celem bifosfonianów zawierających azot. Biochem Biophys Res Commun 1999; 264: 108-111
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
5. Russell RG, Rogers MJ, Frith JC, i in. Farmakologia bisfosfonianów i nowe spojrzenie na ich mechanizmy działania. J Bone Miner Res 1999: Suppl 2: 53-65.
Google Scholar
Odpowiedź
Powyższy list został skierowany do Merck & Co., producenta alendronianu, który oferuje następującą odpowiedź:
Do redakcji: Halabe i współpracownicy opisują kobietę, u której stwierdzono stężenie enzymów wątrobowych w surowicy i zapalenie wątroby podczas przyjmowania alendronianu. Autorzy przypisują zapalenie wątroby leczeniu alendronowemu, ponieważ zdiagnozowano je dwa miesiące po rozpoczęciu leczenia alendronianem. Jednak pacjent miał podobny epizod niewyjaśnionej dysfunkcji wątroby cztery lata wcześniej. Ten epizod został przypisany pierwotnej marskości żółciowej, ale późniejsza biopsja wątroby nie wykazała oznak pierwotnej marskości żółciowej. Ponadto stężenia enzymów wątrobowych w surowicy pacjenta nadal wzrastały przez miesiąc po odstawieniu alendronianu. Dlatego też nawrót choroby podstawowej może wydawać się prawdopodobnym wyjaśnieniem wyników tego pacjenta.
Alendronian, inhibitor resorpcji kości za pośrednictwem osteoklastów, szybko łączy się z powierzchnią kości. Lek nie jest wchłaniany przez komórki ani metabolizowany, a ten, który nie osadza się w kościach, jest szybko wydalany przez nerki. Dlatego ryzyko toksyczności ogólnoustrojowej jest niskie.1 Leczenie alendronianem było szeroko oceniane w dużych dawkach (od 25 do 40 razy większych od dawki dobowej 10 mg) w wielu badaniach na zwierzętach bez jakichkolwiek dowodów na toksyczność hepatotyczną.2 W randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach obejmująca łącznie ponad 17 000 pacjentów leczonych przez okres do ośmiu lat, z powtarzaną oceną czynności wątroby, nie obserwowano zwiększenia liczby zgłoszeń zapalenia wątroby lub średnich stężeń aminotransferaz, fosfatazy alkalicznej lub bilirubiny w surowicy podczas leczenia z alendronianem w porównaniu z placebo.
Autorzy spekulują, że alendronian może wpływać na czynność wątroby poprzez hamowanie wątrobowej syntezy cholesterolu. Wydaje się to mało prawdopodobne. Po doustnym podaniu dawki 10 mg stężenia alendronianu w osoczu są niewykrywalne (<5 ng na mililitr, lub w przybliżeniu 20 nM) 3 i są znacznie niższe od stężenia pozakomórkowego (10 do 30 uM) wymaganego do zahamowania syntazy difenifatu farnezylu w komórkach, które nie aktywnie przyjmują alendronian, w porównaniu z osteoklastami, które przyjmują alendronian w miarę resorpcji kości. 4,5 W każdym razie, wyniki histologiczne zgłoszone przez Halabe i współpracowników sugerują, że ich pacjent miał raczej zapalne niż toksyczne uszkodzenie wątroby.
Charakterystyka farmakologiczna alendronianu, obszerne dane z badań na zwierzętach i ludziach oraz pięcioletnie doświadczenie w stosowaniu leku u ponad 3,5 miliona pacjentów, wszystkie potwierdzają wniosek, że alendronian jest bardzo mało prawdopodobny jako hepatotoksyczny Nie uważamy, że przypadek przedstawiony przez autorów, z nie w pełni zdefiniowaną wcześniej chorobą wątroby, zmienia ten wniosek lub popiera zalecenie okresowych pomiarów aminotransferaz w surowicy u pacjentów otrzymujących bis-fosfonian.
Anastasia G. Daifotis, MD
A. John Yates, MD
Merck & Co., Rahway, NJ 07065
5 Referencje1. Watts N, Freedholm
[hasła pokrewne: floxal krople do oczu zamiennik, czynniki ryzyka cukrzycy typu 2, kardiogenny obrzęk płuc ]
[przypisy: mroczki przed oczami, mąka żytnia pełnoziarnista, kalenistyka plan treningowy ]